随着辉瑞疫苗和莫德纳疫苗这两种 mRNA 新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥出巨大作用，mRNA 技术也在全球引起了越来越多的关注。

而就在最近, 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）的科学家们正是通过将 mRNA 技术与一种可以改造患者自身细胞的免疫疗法——CAR-T 疗法相结合, 发现了一种十分有前景的心脏病治疗的实验性疗法。

CAR-T 细胞疗法的全称是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是一种针对癌症的精准靶向疗法。

目前 CAR-T 疗法的主要步骤是，先从患者身上分离出免疫 T 细胞，然后再利用基因工程技术，让 T 细胞能够识别致病的癌细胞，这样这些 T 细胞就有了靶向精准地攻击癌细胞的能力，这一过程还需要抽取患者的血液来对体外的 T 细胞进行修饰。

之后，再将这些 T 细胞重新输入病人的体内，让它们去发挥抗癌的功能。目前，CAR-T 疗法已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中发挥了很大的作用。

宾夕法尼亚大学的研究团队设计了一种方法，可以在不需要将 T 细胞取出体外的情况下，利用 mRNA 在人体内就对 T 细胞进行修饰，并将其转化可以攻击心脏成纤维细胞的 CAR-T 细胞。

也就是说，利用 mRNA 的力量，将身体本身变成了一个可以选择性地重新编程 T 细胞的工厂，并使 T 细胞具备了可以识别和攻击那些心脏成纤维细胞的能力

这一研究成果，以论文形式发表在 Science 杂志上，论文题为《体内产生的 CAR T 细胞治疗心脏损伤》（CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury）。

这一研究成果将有助于许多种心脏病疗法的改善。事实上，心力衰竭的背后，通常都有这些成纤维细胞在作祟，这些成纤维细胞会导致一种使得心肌变硬、心脏功能受损的纤维材料长期、过量的生成，并进而导致心脏的损伤和炎症——也就是心脏纤维化。心脏纤维化会导致许多严重的疾病，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭。

研究团队已经对患有心力衰竭的小鼠进行了结合了 mRNA 的 CAR-T 疗法的实验，而且发现重新编程的 T 细胞成功使得小鼠体内的心脏成纤维细胞减少，并使得心脏纤维化发生了显著的好转。

如果这项技术在未来的临床研究中被验证能够发挥作用，那将有可能使得这些疾病的治疗更加普遍且成本低，进而解决巨大的医疗负担。尤其是将可以不需要将 T 细胞从患者体内分离提取，就可以针对不同的疾病对 T 细胞进行相应的修饰。

此外，这一研究报道的共同作者之一、宾夕法尼亚大学细胞与分子生物学研究生组的黑格·阿加贾尼扬（Haig Aghajanian）博士表示，这一方法还大大提高了治疗的安全性。

之所以说结合了 mRNA 的疗法提高了安全性，主要是因为它解决了之前的治疗心脏纤维化的 CAR-T 疗法之后人体会缺少伤口愈合的必须成分这一问题，可以说，mRNA 帮助克服了 CAR-T 疗法研究中一个不小的挑战。

其实早在 2019 年，阿加贾尼扬和同事就已经发现，针对某些成纤维细胞表面表达的成纤维细胞激活蛋白（FAP）的 CAR-T 细胞，可以治疗小鼠的心脏纤维化，恢复小鼠的心脏功能。

但是之前的方法有一个不得不解决的问题，就是在那项研究中，T 细胞通过逆转录病毒载体与 CAR 编码基因在体外结合，可以使 CAR 基因长时间表达。而且有临床研究已经发现，某些患者体内的 CAR-T 

尽管对于癌症的治疗来说，T 细胞存在的时间越长越好，这意味着可以提供更为持久的治疗。但是这也会带来巨大的安全隐患：因为成纤维细胞的活化是正常伤口愈合过程的一部分，而如果 T 细胞持续长期存在，就会持续攻击成纤维细胞——即使是在患者受伤时。这样，一旦患者受伤，由于缺少成纤维细胞，很有可能伤口无法愈合。

正是为了解决这一安全隐患，研究团队才将视线投到了 mRNA，主要是为了实现更加可控的 CAR-T 疗法。为此，他们对 mRNA 进行了修改，让它可以对 CAR 进行编码来识别 FAP，并将 mRNA 封装在了脂质纳米颗粒中——这一过程也被用于将 mRNA 封装成为新冠疫苗过程中。

封装的 mRNA 分子一旦被注射到小鼠体内后，就会与 T 细胞结合，这样 T 细胞就被重新编程为了靶向 FAP 的 CAR-T 细胞。由于 mRNA 分子从本质上是不稳定的，因此对于 T 细胞的这种修饰只是暂时的。

研究人员通过实验发现，在注射 mRNA 两天后，可以观察到被修饰的 T 细胞，但是在大约一周之内，可以观察到的修饰过的 T 细胞的数量就下降到了无法检测到的水平。

也就是说，在接受这种疗法之后的短短一周之内，患者就重新恢复了伤口自愈的能力。

-End

支持：杨刚

参考：

1、Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594

*博客内容为网友个人发布，仅代表博主个人观点，如有侵权请联系工作人员删除。