目前，新型生物电子领域通常以心电信号检测为代表的电信号和物理信号为主，而相比这两种信号，生物体内的化学信号分子能提供更直接、更准确的健康信息。

然而，由于化学分子种类的多样、体液环境复杂、生物信号分子在体液内的浓度极低等因素，检测化学信号的方法十分有限，现有的生物传感器平台很难实现化学信号的高敏感检测

为解决上述问题，近期，加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）团队研发了一种新型可穿戴生物传感器，首次直接在人体汗液中实时检测到压力激素皮质醇，实现了体液环境下灵敏度高于现有手段 2 个数量级。

该技术还解决了德拜长度带来的电荷屏蔽问题，实现了分子检测的实时、原位、免标记、高敏感、高选择，在体液环境下突破现有的便携皮质醇生物传感器检测浓度极限 2 个数量级至 1 pmol/dm³（皮摩尔每升，10^-12mol/dm³）。

此外，该团队通过设计集成电路系统，将器件做成柔性传感器（智能手表），可通过蓝牙将健康信号实时传输至云端。

“希望利用这种新型传感器技术，对人体更深入地理解，对疾病检测带来新的可能性，并帮助开发出下一代个性医疗器件。”该论文的共同第一作者、斯坦福大学化工系博士后（原 UCLA 团队）赵传真表示。

突破传感器在汗液中的低浓度检测极限，对多种生物分子实现高敏感、高选择性检测

该团队认为，准二维氧化物半导体晶体管因其灵敏性，可作为生物分子的监测和放大信号的载体。

而纳米级别的晶体管，其厚度有只有 4 纳米，具有较高的比表面积。此外，氧化物半导体表面有较多的官能团，也方便做更多的化学修饰。

但新的问题随之而来——在不破坏和不稀释体液的前提下，用什么受体来捕捉生物分子，并且可以不受德拜屏蔽的影响呢？

近年来，DNA 适配体在****物筛选和分离纯化领域引起广泛关注，被普遍认为是可人工合成的特异性靶向受体。研究人员在进行受体对比后，DNA 适配体以分子量小、容易合成分子、高选择性优势“胜出”。

但市场现有的 DNA 适配体稳定性不足、选择性也不够高，这可能会导致体内结构类似的分子被错误识别或者无法被识别的情况

于是，该团队找到哥伦比亚大学医学系实验治疗学部米兰 N 斯托亚诺维奇（Milan N Stojanović）教授合作，“创造”了一种新型 DNA 适配体序列。赵传真表示，“我们利用系统选择技术（SELEX），选出新的 DNA 适配体序列，对皮质醇有纳米级别的解离常数和超高的选择性。”

以往同类的研究大部分需要其他的二次处理，比如需要加别的分子，没有办法原位进行检测或敏感度不够。

而该团队开创性地用 DNA 适配体作为受体，利用其自身构型的变化进行生物信号传感，并结合纳米尺度（4 纳米）的准二维氧化物半导体晶体管，实现了体内信号的放大和传递[2]。

利用 DNA 和晶体管“双层信号”放大带来的优势，通过结合柔性纳米晶体管和皮质醇适配体，该团队首次直接在汗液中测到皮质醇，并突破了在汗液中现有的便携皮质醇生物传感器检测极限（约 0.1 至 1nmol/dm³），实现了检测浓度低 2 个数量级。

并且，借助于 DNA 适配体的超高选择性，这种传感器仅对对应的分子做响应，而对其他结构类似的分子几乎没有响应，甚至一些在其他电化学方法中难以区分的分子。

通过修饰不同的 DNA 适配体，该团队对多种生物分子（例如血清素、多巴胺、葡萄糖、皮质醇等）实现了高选择性地检测。

“DNA 适配体相比通常使用的抗体，具有更广泛的使用性和更高的选择性。并且，使用成本也相对较低，可以直接进行化学合成。”赵传真说。

通过集成柔性系统实时反馈精神状态，有望实现对精神疾病的早期诊断和预防

皮质醇也被称作“压力激素”，是对精神状态和心理健康状态进行反馈的生物信号分子。正如地震来临之前会有征兆，皮质醇的检测有望量化人们的精神疾病和心理健康状态，并及时提供反馈、早期诊断和早期预防。

研究人员对比了新型可穿戴生物传感器和其他实验室分析方法（ELISA 等）在唾液和汗液中的检测结果，验证了该平台检测的准确性和可靠性。

他们将纳米级别的氧化物晶体管制备在柔性的聚酰亚胺基底上，以实现更好地与人体皮肤贴合。并且，集成了皮质醇生物传感器、温度传感器、微流控装置、显示屏以及柔性电路系统。

赵传真表示，“通过和 UCLA 电子工程系的山姆·艾米内贾德（Sam Emaminejad）教授课题组合作，我和王博博士以及团队一起设计了集成系统，能同时实现汗液获取、对汗液中皮质醇的原位分析，以及将所获取的健康信息实时显示在手表、手机终端、可供读取的云端等。”

为了研究在皮质醇传感器在抑郁症、焦虑症的诊断和预防中的应用前景，该团队还进行了两项临床试验。

研究人员对受试者进行了特里尔社会压力测试（TSST），要求他们当众阅读一段文字或当众演讲。在受试者准备时、演讲后 15 分钟、25 分钟、90 分钟四个阶段，测试他们体内的皮质醇含量。

结果表明，受试者在 TSST 后 15 分钟，体内皮质醇浓度明显提升；在 25 分钟到 90 分钟后，体内皮质醇降低至测试前水平。

在另一项临床试验中，该团队通过连续检测受试者汗液中的皮质醇浓度后发现，在一天中，人体皮质醇的浓度会发生规律性波动：起床时浓度较高，睡觉前浓度较低。

“这与我们熟知的人体昼夜节律相符，也证明了该传感器能够检测出相关激素的昼夜节律。”赵传真表示。

总的来说，该团队证明了皮质醇可作为压力激素，实时反应出人体的精神状态。并且，可穿戴器件能够实时监测相关激素状态，从而对压力状态进行判断，有望实现对人们心理健康和精神疾病（如抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、肥胖症等）的量化分析、早期预防和早期诊断。

赵传真认为，这种新型可穿戴生物传感器对于理解基础疾病机理和实时健康检测具有应用价值。该生物传感技术基于不同的 DNA 适配体，从理论上来说，对所能检测的生物分子没有限制，是对多种生物分子通用的平台性技术。

未来，该团队将围绕更低浓度、更准确、更稳定的检测继续研究。赵传真希望，通过技术的不断升级，未来可以将这种新型可穿戴生物传感器做到“毫秒级”响应。

“现在市场上已有血糖检测传感器，我相信再此基础上，未来五至十年会有更多的生物传感器产品陆续出现。”他说。

22 岁首次以一作身份在国际期刊发表论文，致力于研究更多样的生物分子信号

赵传真具有材料、化学、化工的交叉学科背景。他本科毕业于北京理工大学材料学院，师从钟海政教授。在大四时，就以第一作者身份在 ACS Applied Materials & Interfaces 发表了首篇论文[3]。

2015 年，他赴 UCLA 化学与生物化学系读博，博士期间导师为保罗·魏斯（Paul Weiss）教授（ACS Nano 杂志创始主编）和安妮·安德鲁斯（Anne Andrews）教授。

在读博期间，他曾以第一作者或共同第一作者在 Science Advances、 ACS Nano、Nano Letters 等顶尖期刊发表论文 8 篇。2021 年 1 月 ，赵传真加入斯坦福大学化工系鲍哲南教授课题组，从事博士后研究。

始于量子点合成的生物应用，赵传真的研究方向从怎样让基础的生物器件更灵敏，到如何使纳米器件的功能在制备过程中更优化。在他读博期间，魏斯和安德鲁斯两位教授经常鼓励他“去寻找更重要的问题”。于是，他意识到，科学研究不应止于某种设计的创新，而是去将科研成果实际地影响到更多人。

因此，他更多地把精力集中在偏临床和成果转化方面，慢慢地找到了自己感兴趣的方向——用生物传感器在体内检测生物分子信号。赵传真表示，“我很享受设计、制备器件，甚至合成一些新的材料、新的分子去监测体内的生物信号的过程，未来成立独立实验室，也将继续围绕这个方向。”

生物电子领域的发展为实现个人化的医疗模式、实时检测人体的健康状态提供了新的契机。

他认为，生物分子信号是人体健康的核心，希望未来可以建立器件平台，通过这些平台能够包括可植入、可穿戴器件去更好地理解、检测人体的生物信号分子。“柔性电子是与人体更终极的界面，因此，更柔、更小的传感器将是该领域的发展趋势。”

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参考：

1.Bo Wang et al. Science Advances 8, eabk0967(2022).DOI：10.1126/sciadv.abk0967

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750

3.ChuanzhenZhao et al. ACS Applied Materials & Interfaces 7, 32, 17623-17629(2015).DOI:10.1021/acsami.5b05503

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