2012 年，荷兰 UniQure 公司的基因制剂 Glybera 由欧盟审批通过，该****便是采用腺相关病毒（AAV）作为载体，主要治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。那时，基因疗法市场掀起了一场爆发式的投资热潮，基因治疗 CDMO 在海外的市场刚刚露出复苏萌芽，但中国的相关企业还未展开布局。而如今，我们能够看到越来越多的本土初创基因治疗 CDMO 公司走进大众的视野。
苏州博腾生物制****有限公司（以下简称“博腾生物”）就是其中的一员，作为小分子头部 CDMO 公司重庆博腾制****科技股份有限公司子公司，博腾生物聚焦基因与细胞治疗 CDMO 领域。本次生辉与博腾生物 CTO 孔令洁、细胞治疗业务副总裁隋礼丽进行了深度访谈，二人对生辉表达了自己对基因与细胞治疗 CDMO 行业的理解和看法。

中国的基因、细胞治疗有潜力出现“first in class”
生辉：为什么会选择从事基因治疗的 CDMO？
孔令洁：我大概在 90 年代离开中国去往美国，在美国从事博士后研究后进了工业界，从研究生期间开始就一直从事病毒的研究工作，尽管有一段的工作中没有从事病毒的直接研究，但它一直是我研发中常用的工具之一。后来进入默沙东工作从事肝脏相关的靶点验证工作，那时 AAV 刚刚被大家所熟识，还没有成为基因治疗的常用载体。AAV 比较容易感染肝脏，所以那时我们选择将其作为递送载体对相关基因进行操作以此来验证靶点。后来我接触到血友病的治疗，其中一个新兴的方向就是基因治疗。
离开默沙东以后，我进入一家初创公司 Applied Stemcell，着重利用基因编辑的途径进行基因治疗。站在甲方的视角，公司需要生产产品、搭建 GMP 生产厂房，当时我们与很多美国的 CRO/CDMO 公司交流，很普遍的现象是公司需要排队。当时，比较成熟的 CDMO 公司需要等一年半到两年的时间，比较新兴的 CDMO 公司，可能排队时间较短，但质量、时间均难以保证。这让我们萌生了自己组建一个 CDMO 业务团队的想法，但各方面资源互相匹配的要求给想法的实现带来了巨大的难度。直到去年，我回到中国，了解到苏州博腾生物作为重庆博腾的子公司，可以借助重庆博腾发展多年的经验和资源减少初创公司的试错成本，我因此加入博腾生物担任 CTO，主要从事的业务是基因细胞治疗 CDMO 服务。目前把控的业务分两个方向，第一，硬件方面，建立符合欧盟、FDA 规定，具备生产能力的 CMP 车间；第二，软件方面，从 0 开始组建具备经验的 GMP 生产团队。
生辉：博腾生物会如何解决那些你从甲方视角观察到的问题？
孔令洁：生物制****，特别是基因细胞治疗的 CDMO 服务是一个新兴行业，大家都需要一个学习的过程。而基因、细胞治疗公司目前绝大多数是初创公司，对于他们而言，时间和质量尤为重要，产品进展迅速，融资才能跟上。所以对于为上述公司提供服务的 CDMO 公司来说，保质保量、按时交付最为重要。从规章制度而言，CDMO 公司需要多与监管部门沟通交流，明确业务的可行性，也就是哪些应该做、哪些不需要做等问题，让自己和所服务企业少走弯路。
生辉：目前基因治疗的适应症多围绕血友病、地中海贫血等一系列疾病中，中国目前处于 “Fast-follow” 的阶段，未来可能通过拓展新的适应症来培植新的增长点吗？还是说未来基因治疗的主体方向多被限制在几个固定的适应症上，企业通过技术更迭提高效果？
孔令洁：绝对不会永远在停留在早期的这几个适应症上，这毫无疑问。在任何领域都是先做简单明确的适应症，这样才能增加成功的可能性。西方也是同样的模式，实际上中国跟得很快，特别是在 CAR-T 领域，从项目数量上看，中美的差别不大。基因治疗我们稍微晚一些，原因是基因治疗目前主要针对的适应症多围绕在罕见病，西方国家针对罕见病治疗的费用问题已经有了相对通用解决方案，患者、支付机构和企业都普遍接受高价的治疗产品。在中国对罕见病的基因治疗的研究还没有那么透彻，从投资人的角度看大家对未来的市场也比较担忧。但在回国一年多的时间里，我发现有越来越多的投资机构对罕见病的基因治疗感兴趣，许多初创公司也得到了投资机构的支持，国家也在政策方面给予很大的支持，所以我认为中国的基因治疗未来会快速发展起来。
至于未来中国基因治疗的发展情况，我认为开始阶段可能和抗体的发展类似，先做 “Fast-follow ”和 “Me-better”。但一个产业真正发展起来之后，还是需要挖掘新的靶点，这对罕见病的治疗尤其重要，我观察到中国很多初创公司在****物研发方面的经验也很丰富，我们将拥有与美国竞争的实力，去做“ first in class”。
生辉：根据你的观察，哪些新靶点能够让中国在世界具备竞争优势？
孔令洁：以 CAR-T 为例。例如传奇生物的 BCMA 全世界领先，这是个非常成功的例子和尝试。其次，我们能看到很多公司在做针对实体瘤的 CAR-T 或 TCR-T，其中，因为 TCR-T 在人体内的靶点非常多，我们完全有可能从中发现比较好的靶点；再以基因治疗的遗传病为例，由于中西方人的种类差异，不同遗传疾病的占比和分布范围也存在较大差异，在此基础上通过病人占比数量的差异去研究相应的疾病，也能给我们带来一些优势。
AAV 和基因编辑工具“群像”
生辉：关于 AAV 基因治疗的脱靶、安全性等问题，你有什么看法？
孔令洁：目前 AAV-base 的基因治疗方式是最为普遍的，目前比较成功的应用例子类似转基因的形式递送一个 cDNA 实现治疗。目前已经证明 AAV 的安全性确实不错，但有没有可能再改进，我认为答案是肯定的。
前段时间的美国 Audentes 公司的 III 期临床儿童致死事件，也说明公司需要加强 AAV 安全性的把控。但总体来说，只要在特定的剂量下（目前普遍接受的是 10^3/kg），其安全性还是可以得到保证。所以一旦某些疾病需要更高的治疗剂量，我们需要格外谨慎。从另一个角度来看，AAV 递送的单链 DNA 到体内必须成为双链才能完成表达过程，生物学特性决定我们必须用较高的剂量才能实现疾病治疗。对此，如果我们能够找到侵染力更强的 AAV，不需要那么大的剂量就能达到治疗的标准，那么这也是从根源降低剂量的最好方法之一。这也是博腾生物正在从事的工作之一，就是通过筛选进化 AAV 的血清型，提高 AAV 的质量、减少毒性或其他的缺陷。因为目前的 AAV 通常是转基因的形式，基本不会整合到 DNA 中，除了高剂量的毒性以外，其他很安全。但是它还有一个特点，因为 AAV 不整合所以在体内它不会复制，因此随着细胞分裂，AAV 的浓度会越来越低，儿童患者尤为明显，但对常人来说，长期有效性是存在的。目前新兴的基因编辑技术有可能能够克服这个缺点，但基因编辑目前仍没有成功的应用例子，新兴技术也有自身缺陷，大家都处在解决问题的阶段。
生辉：除了对 AAV 血清型进行筛选以外，目前 AAV 功能性提高方面已经取得了哪些具体的成果？
孔令洁：美国 Spark 公司对肝脏特异的 AAV 就是人工进化筛选出来的，另外，许多公司和实验室对 AAV 进行改造，让其具备更高的组织特异性、更高的侵染能力、更低的毒性或不同的免疫原性。最近我们公司 Marsic 博士与美国佛罗里达大学合作运用人工进化的方法筛选出的新型 AAV3B，不仅对人体肝脏具有更高的组织特异性和侵染力，而且对人体的免疫系统具有更高的逃避能力（论文：Engineering and in vitro selection of a novel AAV3B variant with high hepatocyte tropism and reduced seroreactivity）。 由于 AAV 不致病，我们很多人是在不知道的情况下感染过 AAV，体内有 AAV 抗体，这会大大影响 AAV 基因治疗的效果。我们的 AAV3B 载体能够成功躲避抗体的攻击，提高 AAV 在患者中的应用范围，让更多的患者可以得到治疗。
生辉：距离将 CRISPR 真正大范围应用于基因治疗的时间还有多久？
孔令洁：CRISPR 是一个非常好的基因编辑工具，但新的技术也面临着较大的不确定性，距离真正成****应用还需要一定的时间。目前利用 CRISPR 去做治疗多是通过体外的方式，不需要用到 AAV 进行体内递送，最常用的是用蛋白对细胞进行基因编辑，再将其传输回体内，这种应用进展比较成功。但体内的基因编辑治疗一般用 AAV 递送 CRISPR，在这方面 AAV 有两个缺点：第一，AAV 能递送的基因的大小，目前的 CRSPR 酶基因较大，能操作的空间很小；第二， AAV 的长效性，这在普通的基因治疗中是优点，在基因编辑中成了缺点，因为长效增加了脱靶的机会。因而，AAV 在 CRISPR 中的体内应用受到一定限制。目前大家在努力改进这一技术。
生辉：你如何看待利用转座子进行基因编辑的应用情况？
孔令洁：转座子例如像“睡美人”系统已经有二十多年的发展历史，从某种意义上来看，转座子和慢病毒类似，他们插入体内的方式基本相同，都是随机插入，所以他的缺点和慢病毒类似；还有一个它不如慢病毒地方，那就转座子的递送效率比慢病毒低。转座子的优点是不借助病毒直接递送 DNA，而且转座子可以递送很大的基因片段，一方面，成本较低，另一方面，可以递送更大更多的 DNA 序列。在大基因、多基因的基因治疗中有较大的优势。
不用追求“高大上”
生辉：如何才能成为一家成功的 CDMO 公司？
孔令洁：直白来讲，CDMO 就是做生产，不用追求所谓的“高大上”，最重要的是按时交付、保质保量，一个成功的 CDMO 公司所必须做到这一点。
生辉：你如何看待国内外基因及细胞治疗 CDMO 市场？
隋礼丽：我觉得目前来看，国外排名靠前的几家 CDMO 公司规模和体量比国内的 CDMO 公司大了很多倍。国外不论是做质粒的 CDMO、做病毒的 CDMO 还是做细胞的 CDMO，在过去的两三年里的成长都非常迅速。即使 CDMO 在不断的扩大、并购和整合，但还是未能满足基因及细胞治疗市场的需求。
相比之下，国内基因及细胞治疗 CDMO 在过去两三年里，显然 “日子” 过得没有国外的 CDMO 那么好，因为国内基因及细胞治疗 CDMO 还处于刚起步阶段，还有很多困难需要克服。但今年相比前两年却有了非常大的飞跃，未来国内基因及细胞治疗 CDMO 的趋势十分值得关注。
生辉：你刚才说到今年国内基因及细胞治疗 CDMO 相比前两年有了很大的飞跃，你认为是什么带动了这样的飞跃？
隋礼丽：我觉得有以下几个原因：第一，国家政策的支持。我们可以看到国家政策在不断鼓励创新，这样的引导力是巨大的。中国的****监体系也发生了翻天覆地的变化，医****行业政策都在鼓励创新、支持创新****的发展，政府、园区也给到很多方面的支持，对应的生物技术公司也获得了很多支持，我们 CDMO 也紧跟着发展起来了。
第二，大学开始注重培养学生的创新能力和技术。因为我之前也在大学任教过，2006 年离开大学转到企业工作。我看到这十几年国内大学的教育内容发生了很大的变化。十几年前，可能大学生还没有能力去创新地发现有成****前景的技术，但是现在很多大学实验室、研究所都逐渐在往创新方向走，也有一些创新的作品出来了。
第三，生物技术公司的自我创新。以前制****公司可能更多的是做仿制****，但随着创新****的出现，现在大家都来创新了，做出的产品也不一样了，类型就更多了。
这些综合原因积攒在一起，积攒到一定程度就会在市场上表现出来，可能今年就是市场表现比较明显的一年。当然，我们可以几年之后再回头看，看看 2020 年是不是很特殊。
生辉：未来一年和未来三年，公司的目标分别是什么？
孔令洁：今年我们在苏州工业园区的厂房刚刚完成，GMP 生产车间 11 月份可以投入使用。在未来 1 年内的时间段，我们的首要目标是把工艺打通，支持 IND 申报和临床一、二期的 GMP 生产。两年后，我们的二期生产车间应该已经建成，能够支持临床三期阶段的产品生产。目前我们团队人数还不到 100 人，估计三年以后团队会扩增到四五百人或者更多。
生辉：下一步有确切的融资计划吗？
孔令洁：目前博腾生物尚处于初创阶段、能力建设阶段，所需资金来源主要以控股股东注册资本金和****授信为主。当然，我们也希望能找到一个比较认同这个行业，同时在这个行业比较丰富经验的投资者，建立长期认同、观念一致、共同成长的关系。关于引入第三方融资以及相关进度和计划，也将根据公司业务发展及控股股东博腾股份结合相关业务发展情况进行统筹规划。
关于孔令洁 
博腾生物首席技术官，中国科学院遗传学研究所硕士，美国北卡罗来纳州立大学生物化学博士，杜克大学 Dr. Joseph Nevins 实验室的博士后；美国基因与细胞治疗学会基因编辑委员会理事，拥有 16 项基因治疗的相关专利。孔令洁博士曾在美国默沙东制****公司和美国应用干细胞公司担任研发副首席科学家/副总监和副总裁等重要领导职位，有超过 20 年的生物制****、基因治疗和细胞治疗经验；参与了默沙东多个****物的研究开发，其中 Januvia ®  年销售额超过 60 亿美元；领导了多项基因治疗和细胞治疗****物的研发，包括推进两个基因治疗和细胞治疗的项目在美国分别进入临床I期和临床 II 期阶段。
关于隋礼丽
博腾生物副总经理，第一军医大学内科学博士，免疫学博士后。曾在通用电气等多家公司担任高层管理岗位，主持负责多个 CAR-T 项目 IND 申报；曾领导 1.1 类创新****物进入 II 期临床试验。在 T-cell  平台开发、CAR-T 工艺开发及生产等方面有丰富的经验，现任博腾生物博腾生物副总经理，负责细胞治疗业务。

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