阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病，多发于七十岁以上老年人，临床表现为记忆障碍、失语、失认、失用、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等。

阿尔兹海默症的病理学改变表现为脑内的神经元纤维缠结以及淀粉样蛋白沉积（如 β- 淀粉样蛋白、Tau 蛋白）。

临床上用于治疗阿尔兹海默症的手段主要是：1）增强大脑中的胆碱能神经传递或提高脑内乙酰胆碱水平；2）保护神经细胞免受 Aβ 诱导的细胞损伤和凋亡。然而，这些治疗手段只能缓解症状，减缓病程的发展，不能达到彻底治愈患者的目的。

针对此，美国爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究团队研发出了一种针对发病机制来有效控制症状的****物。这种****物能激活细胞本身的 “清洁机制”，从而清除有害的淀粉样蛋白。该研究在 4 月 22 日发表在《细胞》杂志上。

这项研究的共同负责人安娜・玛丽亚・库尔沃（Ana Maria Cuervo）是爱因斯坦老年研究所的联合主任。

她表示：“虽然大多数情况下，小鼠模型得到的研究成果并不一定能直接搬用到人类身上，但在小鼠模型上发现的阿尔茨海默症发病机制，即细胞内‘清洁能力’下降，是极具有临床参考意义的。这一研究发现让我们非常兴奋，它表明了我们的实验****物很有可能对人类也同样有效。”

“细胞清洁”，即细胞自嗜（autophagy），是细胞吞噬降解自身蛋白或细胞器的过程。本研究的通讯作者库尔沃在细胞自噬领域的研究已经有很多年了，早在 20 世纪 90 年代，她发现了一种分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。截止到目前， 她已经发表了 200 篇关于 CMA 的论文。

事实上，人类细胞中 CMA 水平并不是一成不变的，它会随着年龄的增长逐渐降低。这就会导致本该被清除的蛋白质累积在细胞中，最终聚团结块损害细胞的正常功能。

这项研究发现神经元中的 CMA 水平降低导致了阿尔茨海默症的发生。因此，从这个角度来说，只要能上调 CMA 水平， 就能治疗阿尔茨海默症。

首先，为了考察神经元 CMA 水平降低是否会导致阿尔茨海默症，库尔沃团队构建了一种神经元特异性 CMA 功能缺失的基因敲除小鼠模型。

果然，这种基因敲除小鼠表现出短期记忆丧失、行走受损等症状，即阿尔兹海默症的症状。

深入地，研究人员发现 CMA 功能的缺失导致了神经元细胞内蛋白环境彻底失衡，出现大块的不溶性蛋白质，严重损坏了神经元的功能。可见，CMA 功能缺失导致了阿尔兹海默症的发生。

库尔沃没有局限于以上结论，她怀疑将上述结论反过来也是正确的：早期阿尔茨海默症也会导致 CMA 功能受损。

鉴于此，他们建立了一个具有早期阿尔茨海默症症状的小鼠模型。

这种小鼠的大脑神经元过表达 Tau 蛋白。Tau 蛋白的异常聚集会使得神经元缠结，从而导致阿尔茨海默症。

研究小组重点研究了海马体神经元中的 CMA 水平。海马体是大脑进行记忆和学习的重要区域。与对照组相比，过表达 Tau 蛋白的神经元 CMA 水平显著降低。

然后研究人员对阿尔兹海默症患者的大脑神经元进行了单细胞 RNA 测序。

测序数据显示，CMA 相关基因的表达水平在病程早期阶段已经开始降低，并且随着病程的加重，CMA 相关基因的表达水平变得更低。

以实验揭示了阿尔兹海默症的发病机制之一，即 CMA 水平降低会诱导阿尔兹海默症的发生，而后者的发生又会不断降低 CMA 水平，两者形成了一个恶性循环，不断促进病程的加重。

“当人们的年龄到达 70 或 80 岁时，通常 CMA 的活性会比他们年轻时下降约 30%。大多数人的大脑是可以弥补这种衰退的，但如果加上神经退行性疾病的话，对大脑神经元正常功能造成的影响就可能是毁灭性的，” 库尔沃表示，“我们的研究表明 CMA 缺失与阿尔茨海默症病理相互作用，这极大地加速疾病研究的进展。”

伴侣蛋白介导的自噬，那么伴侣蛋白自然是关键因素。伴侣蛋白能与细胞中废弃蛋白质结合，并将它们运送到溶酶体实现 “细胞清理”。

在这个过程中，伴侣蛋白需要与溶酶体膜上一种名为 LAMP2A 的蛋白质受体相互作用。研究发现，细胞溶酶体上的 LAMP2A 受体越多，CMA 的水平就越高。

基于此，库尔沃团队研发了一种能增加 LAMP2A 受体数量的****物，起名为 CA。

研究发现，随年龄的增长，LAMP2A 受体的半衰期逐渐变短，因此老年人中真正行驶功能的 LAMP2A 受体明显少于年轻的时候。

CA 通过上调 LAMP2A 水平，使 CMA 恢复到年轻时的水平，从而促进 Tau 蛋白和其他缺陷蛋白的降解。

动物实验结果表明，口服 4 至 6 个月的 CA 能够改善阿尔兹海默症小鼠的记忆、抑郁和焦虑以及行走困难等症状。并且，CA 显著降低了模型小鼠脑神经元中 Tau 蛋白和蛋白质团块的水平。

库尔沃表示，尽管目前只是在小鼠身上证明了 CA 的抗阿尔兹海默症效应，但他们相信这种****物极具临床前景，有望给阿尔兹海默症患者带来福音。

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