过去短短一百年间，人类便已经历了两次生物技术的革命，而现在，由合成生物学主导的第三次生物技术革命浪潮奔涌而来，人类在以一种前所未有的 “上帝视角” 去结构化了解生物，去工程化改造生物。
合成生物学，是在系统生物学的基础上，结合了工程学理念，通过基因合成、基因编辑、网络调控和机器学习等新技术，改变已有的生物，“书写” 新的生物，甚至是从源头上设计构建出一套生物系统。
在国内，合成生物学发展势头极其迅猛，近些年来涌现出一大批新兴初创公司，涵盖了医****、制造、材料和食品等各个方面。而在 2020 年 8 月 12 日，国内合成生物学的头部企业 “凯赛生物” 正式在上证科创板上市，成为了国内合成生物学行业的第一股。
此次，生辉 SynBio 有幸独家对话凯赛生物董事长刘修才博士。
刘修才博士，凯赛生物的创始人及董事长，1981 年取得中国科技大学分析化学学士学位，1984 年获得中国科学院土壤化学硕士学位。1986 年刘博士赴美深造，并于 1989 年获得威斯康辛大学生物化学博士学位，1989 至 1991 年，刘博士还分别在耶鲁大学与哥伦比亚大学从事博士后研究。
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凯赛生物与合成生物学生辉SynBio：刘博士您好，非常感谢刘博士能够百忙之中抽出时间跟我们进行这样的一个分享。 从公开的信息中，我们了解到刘博士您是在 1994 年回到国内，迄今为止在国内生命科学领域已经有着 20 余年的经验。在去年，您一手创立的凯赛生物成功登陆科创板，成为了合成生物学的第一股。对此，我们非常好奇：您是因何选择生物制造与合成生物学这个行业？又如何看待呢？ 刘修才：我先说说最早我是怎么进入这个行业的吧。原先我在美国从事的是生物制****工作，94年回国以后也是希望做新****的开发。直到一个偶然的机会，我承担了一个国家项目：利用生物发酵的方法做维生素C。
当时，国际上的维生素C都使用化学方法合成，只有中国发明了两步发酵的方法进行生产。整个项目过程进展顺利，一下子将成本大幅度地降了下去，成功占领了国际市场。正是这个经历，给我造成了蛮大的触动。 第一个触动，是让我觉得中国也有能力做出全球领先技术，实验室中的生物发酵工艺用到工业上也不是那么的难。第二个触动，就是发现这个行业可以变成一个学科来做。于是，97年我成立凯赛生物，专门研究生物方法去替代化学法。 当时看待这个行业认知还比较浅显，便是认为通过基因工程干预细胞能够应用的领域很广，可能会成为一个很大的产业。之后在这个领域内不断地坚持和学习，认知也更加的深刻。现在这个行业出现了很多新的概念和名词，但是本质我觉得还是没有变。合成生物学也好，生物制造也好，这些技术要完成产业化还是得落地到酶、发酵和纯化。 最近几年，这个行业得到了更多资本市场的关注，这一点有利也有弊。好的一方面是行业可以获得更多的资金，让一些好的的项目落地，最终加快行业发展。不过，也有一些非常不好的方面，让我非常担忧。 第一个不好的点是不那么实事求是了。资本市场一热，便有一小部分人开始躁动，往往夸大其词一些阶段性的成果。比如有人能拿着30年前的技术进行融资，而且这个技术甚至没有经过任何生物改造，跟合成生物学没有关系。这样很容易给投资者带来伤害，变成“狼来了”，真正到行业行将突破的时候反而会得不到重视。 我对于行业前景毫不怀疑，怎么去描述合成生物学和生物制造的前景都不会过分，但是这个进程还是需要实事求是的。表面上看好像是融资多了，研究经费也多了，但是实际上如果你不能满足大家的预期，最终反过来一定会伤害到这个行业本身。 另外一个担心的是合成生物学被框架束缚起来了，这是挺危险的。学科刚开始，这个发展和产业化的过程其实大家都不懂，也不知道怎么做。没有经过实践还不知道会怎么样，就不能先把合成生物学局限在一个狭小的范围去指导业内人士先做哪个再做哪个。 以目前我们的经验来说，产业化的过程往往是需要系统化的考虑，总体来说是一个多学科的交叉结合，需要考虑的有很多。比如生物转化功能的复杂性，尤其是杂质的控制，还没有在领域内引起重视。 从重组代谢通路，到基础细胞，或者无细胞培养，这是合成生物学用于制造自然而然就会发展到的一步，因此不应该现在就先被画框局限在某一方面。在这个过程中可以有不同的思维的碰撞，不然整个行业的发展肯定会很不健康。 生辉SynBio：刘博士您刚才分享了对于这个行业一些独到的见解和担忧，也提及了合成生物学画框的问题。而凯赛生物便是一家合成生物学公司，在目前凯赛生物产品在研过程中，如长链二元酸和戊二胺，这个合成生物学都扮演了一个怎么的角色？ 刘修才：当我们想生产某一个产品的时候，首先得先寻找到生物代谢里面拥有对应功能通路，这个通路能够将你的原材料转化成希望的代谢产品。不过，天然生物的存在并不是为生产为目的，而是为了繁殖为目的，他们代谢的过程是为了生存和繁殖，所以需要对其进行干预。 这个干预有两个层面，第一个层面是基因层面上的干预，比如阻断其他杂质的通路，提高产品通路的通量等，这是常见的对代谢路线进行的干预。 第二个层面，是对生物的生理功能进行干预，比如在生产过程中有些生物喜欢中性，但是产生的产品是酸性的，这会导致生产和分离过程中需要反复加入酸碱调节pH，不仅工艺更加复杂同时污染也大。这时候就可以对生理功能进行干预，让细胞能够耐酸生产，或相关的酶在酸性条件下有活性。 利用合成生物学的手段，对生物转化进行干预的目的是让生物系统的代谢以制造产品为目的，其不仅要关心到产量，还要关心代谢产物的纯化，目的是帮助整个生产过程提高效率。 合成生物学技术用于制造，整个制造过程各环节都是相互关联的，不能简单的拆分，比如发酵和纯化等环节都不能规避合成生物学技术的影响。不能把合成生物学的作用简单地限制在发酵这一步依赖。2
合成生物学的商业模式
生辉SynBio：好的，非常感谢刘博士的讲解，刘博士的这一番话不仅回答了上一个问题，其实也部分解答了我的另外一个疑惑，那便是：凯赛生物为什么要做成一个全产业链的公司，而不是像国外 Zymergen 和 Ginkgo 那样去做一个平台型的公司。 刘博士您认为合成生物学产业化落地是一个系统性的问题，需要系统性的考虑，不知道这是不是凯赛生物做全产业链的导因？ 刘修才：我认为Zymergen和Ginkgo最后都会归到凯赛的路上来，这两个公司我之前都去拜访和交流过，Zymergen宣称的模式是：专注于菌种的开发，改造好了之后给客户拿去生产。我认为这个商业模式是有挑战性的，因为很少有客户会把自己的菌种开发寄托于他人。 Zymergen好像正在改变，也开始做产品了，否则的话很难盈利。根据我们做长链二元酸的经验，当时C13二元酸市场价格超过10万元/吨，而烷烃价格只有4000多元/吨。在这种情况下，长链二元酸的转化率，在整个制造的成本中占的比例很小。 在凯赛做长链二元酸之前，当时最好的基因工程技术已经使长链二元酸在细胞中的摩尔转化率差不多达到100%。当时这个高转化率基因工程菌非常成功，但是他们仍然无法完成产业化，原因是在产业化过程中的成本降不下来。反观我们自己开发的菌在当时只有70%的摩尔转化率，却能够把生产成本大幅下降。
这说明什么问题呢？说明的是：生产成本是多个因素构成的。如果一个企业把自己仅仅局限于改造菌种细胞的工作，这个菌种平台技术是没有竞争力的。因此，如果合成生物学的技术团队不能从产品制造全过程理解这一点，就很难落地。 目前，合成生物学上有很多东西可以做，但是要先做什么？现在很多人都说的是先做底盘生物、做模块元件，有可能这个是最重要的，但是这个所有人都在做、都会做。所以很多实际情况中，经常不会在这些被高度关注的点上卡住，反而是一些没有被关注的、特别是涉及成本的关键环节往往成为项目被卡脖子的节点。生物学家的产业化经验不足是造成合成生物学产业化过程中出现这些问题的主要原因。 生辉SynBio：刘博士您说得还是非常有道理的。像之前便有听说一些初创公司便是因为在系统性上考虑得不够周全，使得成本不降反升，最终产生了危机。这一点便与刘博士先前所讲的非常契合。 不过其实现在国内新兴的合成生物学公司，在建设平台型的公司的时候，也从不同方面的管线推进，去做自己的产品。这一点上，您觉得会不会成为未来国内合成生物学公司发展的一种范式呢？ 刘修才：我觉得现在讲商业模式还是过早了，我觉得不能过早去制定合成生物学的商业模式。目前大家都还在探索，没有经验，设置商业模式的话往往主观的东西太多了。
合成生物学作为一个新的学科，受到大家重视是好事，但是不要把自己套住，我们不是要花许多钱去搞一个商业模式出来。目前这个行业就是敞开的，提供机会让大家去实践，我相信探索和实践多了，每个公司都会有属于自己的成功之道。 同理，我也不希望将凯赛生物和我个人的经验束缚住大家，这是在不同的时代背景、在各种机缘下的结果，强行套用非常不合适。而目前这个行业，科学家和企业家能做的事还是非常多的，可以突破的点也很多，我并不认为现在的商业模式能够完全覆盖到这些机遇。 生辉SynBio：看来刘博士是非常支持行业后来者走出属于自己的风格。像您刚才也有说到凯赛生物一路发展，最终形成的模式也是各种因素的结果。 不过，现在国内合成生物学这个行业许多公司刚刚兴起，要像您和凯赛这样完全整合全产业链，从生物改造、发酵纯化到产品改性，这单凭一个初创公司很难做到，您觉得这些初创在没有办法整合全产业链的情况下，他们应该如何立足和发展呢？ 刘修才：我觉得制****界有一个模式可以借鉴。在新****开发的时候，从****物的模型开始，然后到合成、筛选、动物实验、人体实验和临床评价等，也是一个多学科并且烧钱的长周期项目。这在合成生物学的研发落地中也是类似的。 对于新****开发，如果你不具备完整的知识，你很难发明一个新****。商业模式上面，新****开发其实有这样一个模式就是：不寻求新****的发明，而是将中间的成果转让出去。 合成生物学将来有可能会有这样的一种模式：某家企业或者研究机构通过自己的方法开发出了一条代谢通路，这个通路比以往提高了多倍，非常有价值。不过，后面要继续发酵、纯化、材料合成及改性还需要花很多钱，这家企业便不继续往下游推进，而是将这个成果打包卖给行业的成熟公司。 但是现在这个模式还不成熟，目前是合成生物学吹概念的兴奋时期，不存在真正意义上的技术壁垒。这个行业还处在发展初期，需要行业内以及投资者多碰撞，多探索，最终看能不能有一些大家认可的方向和模式出来，这些都会慢慢理顺的。 生辉SynBio：原来如此，刘博士给我们分享了一种可能的商业模式。其实先前便有接触到一些这样的公司，他们就像刘博士所说的那样先鼓吹概念进行融资，在融到资后，他们确实会落到技术和管线上进行推进，这种其实也是一种商业模式，您怎么看待合成生物学上的这种现象呢？ 刘修才：这个实际上就是Zymergen和Ginkgo bioworks在做的事情。不过你得有像孙正义和比尔盖茨那样的金主才行，我觉得国内应该很少有这样的投资者，可以有很长的时间让你花钱去学。另外，这种事情不能多，这种事情多了会伤害到很多投资者，最终连整个行业都会伤害。 3
产业落地的客观评价标准
生辉SynBio：看来这种模式并不是非常良性。刘博士先前提到了一种可能与新****研发相似的模式以及现在投资者的态度，这让我想起之前跟另外一位老师有过类似的交流，他认为现在合成生物学其实不像新****，新****研发有明确的 123 期流程以及第三方的评价标准，这种是有利于及时给予投资者反馈，而合成生物学暂时没有这样一套评价体系，您怎么看待这个问题呢？ 刘修才：我倒是认为，合成生物学的客观评价标准更加明确。比如一款****说是用于治疗某种癌症，但是这是找不到参照物的，因为现在没有一个****能把癌症治好，所以制****行业看似有临床评价，但是它往往难以找到合适的参照物作为商务评价标准。 而合成生物学是有商务参照物的，合成生物学是利用多学科去解决某些问题，比如解决能源问题，如果做的是生物柴油，那么化学柴油便是你的商务参照物，从成本、性能和环保等各方面去对比，这个商务参照物是很具体的。所以在这种情况下，投资者是能够客观评价你的项目的。 生辉SynBio：那像一些找不到参照物的呢？比如一些天然产物的衍生物，这种市场规模不明确、市场教育不充分的产品似乎很难有一个客观评价标准，这种应该如何给投资者一个及时的反馈？ 刘修才：对，有时候你开发一个新产品的时候会具有挑战性，因为投资人可能没有耐心去评价你这些类似物发展的前景，这个在凯赛生物发展过程之中也是深有体会。这类市场上没有对标，或者找到了类似的对标物但是投资者并不相信你。这种时候，我认为可以自我判断就很重要。
做项目的话，你自然不能不顾投资者，不过大部分投资者是看不懂你做什么的，都是以结果定论。不能完全跟着投资者跑，如果真的有好的项目好的前景，还是得相信自己的专业性。 当然，对于这类没有对标物的情况，你如果将进展转变为可解读的数据给投资者，也并不是那么的难懂。 生辉SynBio：嗯嗯，所以就是说这种市场教育尚不明确方面的产品，其实是可以去尝试的，只不过不太适合那些仍然依赖投资者的初创公司作为首条管线的开发，是吧？ 刘修才：是的，创业者的背景蛮重要的，经验也非常重要，这个事情本来就是矛盾的。 如果你从来都没有创业过，往往投资者不太信任你的判断，你说这个东西市场会很好很大，他一般不太信你，因为很多没有经验的创业者判断信誉度不高，而成功的创业者对风险投资的依赖度就不高了。此外，这类产品开发难度很大，进入市场难度也很大，并不是说生物制造的新产品性能更好了，市场就能够接受，没有这么简单的事。 另外，绝大多数早期融资的创业者，很容易夸大其词，甚至夸大了很多倍，自己还意识不到。当你有一两个产品成功经验后，投资者便会信任你的判断，这时候你也就可以摆脱投资者的压力，按照自己的判断做事。 4
全产业链的完整研究系统
生辉SynBio：创业者看来需要在投资者与自身寻求一个平衡来着，现在凯赛生物已经上市，这么多年走过来肯定也有着许多自身独特的判断和坚持，除了目前在研的几条管线外，凯赛生物在合成生物学上还有哪些更高层面上的规划呢？ 刘修才：事实上，我们目前在集中力量做三件事情。 第一件事情是我们希望给生物材料找大的应用场景。这个应用场景最好是突破传统材料的影响。因为合成生物学做的生物材料，目标是替代传统的化工材料，存在着很多行业的壁垒，并不是价格更便宜或者性能更好就能够替代，没有那么简单。比如汽车零部件，做汽车不懂材料，需要通过评价系统，而材料的评价系统都是人家化工行业定的。作为竞品，通过这套评价标准，制定化工材料标准的团队绝对不会乐意让你进去的。现在合成生物学想要在材料上应用是绕不开这些壁垒的，所以希望找一些合成生物学可以做但是化工做不了的材料应用场景。 这是我们努力了很久的事，几年都在做这个，而且我们还是很有希望能够达到这一点。 第二件事情我们在做的是解决原材料的来源问题，这个与第一个事情是相关联的，现在人类面临碳排放和环保的问题，而生物材料要替代传统化工材料，便不仅仅停留在技术上的替代，还有原材料需要替代。 植物利用太阳光和二氧化碳通过光合作用生成生物质，包括树干、树叶、树皮，包括农业秸秆，其中的半纤维素和纤维素都是含糖材料，但是这个糖不太容易被利用。如果这些生物质中的糖有效利用技术被解决了，那么大规模生物制造原料来源就彻底解决了，生物制造就绝对可以跟石油化工叫板。生物制造真正变得对人类社会有实质意义。目前对生物质利用率不到1%，将生物废弃物有效利用起来，生物制造就会变成一个大产业。 我们做了十几年的生物废弃物综合利用的研发，科学和技术难点都很多，我自己直接管理这个研发项目。今年我们希望通过一个示范项目证明，生物质的利用效率可以比粮食还高，做到这一点，将是对合成生物学一个非常重要的贡献。
第三件事情就是我们会做一个全产业链高通量研究系统，过去我们的一些经验之中我们发现有很多的共性，我们希望把这些共性集中起来，做成一个研究体系。从过去星星点点的研究中间需要注意哪些环节，把每一个点变成一个高通量，集合成一个高通量系统，这个系统将包含实验设备、数据化/智能化控制和分析系统。
今年正在努力推这个事情，希望今年年底会有一个雏形吧，至少会有一个不错的进展。 生辉SynBio：像您刚才提到的这个研究系统，肯定是从一个大的系统去考虑整个研究，像凯赛生物这 20 多年积累下来的一整套 “共性”，有点类似于通用设计，不管是生物体内还是工程上，这也是合成生物学上泛化的一种概念。 之前也有跟人了解说，现在合成生物学缺少的正是这种系统化的规范和标准，而且这一块也是非常急需的，有一些研究机构也有这一块的努力，不过更多的是停留在上游的，不知道凯赛生物这个是否是一个全产业链的研究系统呢？ 刘修才：我认为单做产业链上一块相当于在一个复杂系统里面，局限在了一个小圈之中，很难能做出有市场竞争力的产品。你想象的水平再高，很多问题都不在你研究之中，构成不了一个产品体系，这样就把自己束缚住了。 我们现在所涉及到的、关心的问题，会比一般纯研究机构做的东西要更加实用一些，服务范围也会更广，但我们距离理想化的研发体系还差得很远。在这过程当中，我们会与同行一道不断学习和不断地积累经验。 生辉SynBio：非常期待，那刘博士，您这个积累过程与研究系统，会和行业内进行部分分享吗？或许能够帮助这个行业少走一些弯路。 刘修才：现在能分享的范围还比较窄，我们在山西省筹备设立了一个合成生物学重点实验室，凯赛自己还有一个合成生物材料研究院，同时，山西大学还在筹建合成生物学学院，北京的一些著名高校以及凯赛生物也会进来一起合作。这几个方面都是我们为培养人才，建立学科做出的努力。这些项目落地以后，会在一定的范围内共享。这套研究系统最起码会照顾到山西省这边的几个研究机构和高校，在这个范围内，从人才培养到学科建设，各方面已经基本达成共识。对山西省之外的单位如何共享资源的方案还在讨论过程中。5
生辉 SynBio 发刊词
放眼全球，合成生物学（Synthetic Biology）无疑是当下最尖端、最具颠覆性和发展潜力的领域之一。从 2000—2007 年的创建和发展，到 2008—2013 年的创新和转化，而自 2014 年开始，合成生物学进入了一个全新的时期，即 “全面推动合成生物学产业化、技术的工程化平台建设以及与生物医学大数据的开源应用相结合。”值此技术落地之际，Deeptech 旗下全新的垂直媒体品牌 ——“生辉 SynBio” 应运而生！生辉 SynBio 的出现，旨在以全覆盖的资讯和高质量的内容，搭建合成生物学领域 “全链条” 垂直媒体，填补国内在该区域上稍显淡乏的空白。新刊初创，荣幸之至，生辉 SynBio 获得了数位国内合成生物学领域先行者们的建议和寄语。来自学界和业界的期待，也是生辉 SynBio 未来努力的目标（以下排名不分先后）：正如生辉 SynBio 创刊简介中说的那样，生辉 SynBio 是 “专注于合成生物学科研及产业化的全链条内容和数据品牌，致力于深度发掘该领域科学和技术创新的科学价值和商业价值。” 从科研技术到产业转化，合成生物学这个垂直方向上的前沿讯息，都是我们挖掘和传播的内容。作为合成生物学领域的垂直媒体，我们希望通过专业、深度的报道，为所有关心国内合成生物学行业的朋友带来业内最新最前沿的科学、技术、产业以及资本市场的资讯和内容，一同同助力国内合成生物学行业的发展。
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